改变微反应器材质! 连续流工艺转化率从60%提升到99%！

产品介绍

  产品在许多工业应用中得到普遍的使用，如化学产品、医药产品、农化产品、水处理、照相及摄影产品等。

  肼的衍生物可用作药品、杀虫剂和化学发泡剂等。要连续制备3-苯基-1H吡唑- 5-胺（化合物1），在传统间歇釜式条件下，一般是通过将水合肼、腈化合物2和乙酸乙酯的混合物在乙醇中回流得到(方案1)。

  在OPR&D杂志上报道了：高温下肼缩合反应的连续流工艺的研究。与传统的间歇工艺相比，该办法能够更安全、并可以越来越好的控制杂质。

  研究中，作者发现微反应器材质对反应收率有着极大的影响。并且，溶剂选择对连续流工艺的成功至关重要。



  经分析由于不锈钢 316/316L 管不适合在高温下处理水合肼溶液，因其钼含量高，会显着降低肼的分解温度。所以肼在高温下与不锈钢流动反应器不兼容。

  将化合物2的2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）溶液和水合肼的乙醇溶液分别流过浸没在70°C水浴的管道。1-2 分钟的停滞时间后，两股物料在三通混合器处混合，并流入放置在 140 °C的烘箱中的管道反应器（停滞时间20-60 分钟）。然后经过冷却管道冷却后，通过背压阀（BPR）后从连续流反应器系统中流出，出料口设有过程控制样品（IPC）取样口。

  在适合条件下，使用了 1.4 当量的水合肼，停留时间30 分钟，在两次 100g 规模运行，得到>

  99% 的LC 纯度和几乎接近满级的LC收率。

  在实验中研究者发现起始化合物2在 MeOH 中不稳定，在环境和温度下保持溶液3天后，明显形成类聚合物沉淀和新杂志的产生，纯度从 99.9% 降低到 98%。



  另一方面新杂质的产生，这可能会影响所生产的1的质量。这促使研究者寻找替代溶剂系统。

  首先通过检查溶液外观和纯度随时间的变化来评估2在10 种以上的 II 类和 III 类溶剂中的稳定性。初步筛选鉴定出 MTBE、1,4-二恶烷和 2-MeTHF，在 25 °C 下搅拌 15-120 小时后，观察到外观和纯度就没有变化。

  。如表1所示，原料2在1,4-二恶烷和2-MeTHF中表现出良好的溶解性。然而，MTBE 至少需要 20V才能完全溶解2（条目 1），并且在工艺效率方面并不理想。已知 1,4-二恶烷（条目 2）具有致癌性，2- MeTHF似乎是特有前途的溶剂，然而，它与水合肼不混溶，这可能会引起管式反应器内的传质效率低下。

  引入EtOH 作为共溶剂溶解水合肼并使肼溶液与2的2-MeTHF 溶液混溶。此外，1 和 2 在 2-MeTHF/EtOH 混合物中都显示出良好的溶解性（v/v= 5:1，条目 4）。

  在适合条件下，使用了 1.4 当量的水合肼，停滞时间30 分钟，在两次 100g 规模运行，得到>

  99% 的LC 纯度和几乎100%的LC收率。

  为了评估该工艺的可扩展性和稳定能力，在之前的基础上进行了 3 公斤规模的测试运行。见下图，包括1的连续流合成、分批后处理和结晶的总体工艺图。

  如图4所示。将起始材料2（3.1 kg）溶解在2-甲基四氢呋喃（31 L）中。水合肼（1.5 kg，65 wt%）溶解于乙醇（6.2 L）中。化合物2的2-甲基四氢呋喃溶液和水合肼的EtOH溶液的流速分别设置为83ml/min和20ml/min。

  两股物料通过浸入70°C水中的预热管道，进行预热。然后，两股物料进入温度为140°C的烘箱内的管道反应器内。从烘箱流出的反应混合物经过后冷却回路，然后经过BPR（压力设定140 psi），然后在氮气保护下收集反应混合液。

  该连续流系统连续稳定运行6小时后，收集到了37.74 kg反应混合物。该工艺在整个生产的全部过程中，没间隔30分钟取一个样品做多元化的分析，所得混合也中化合物1的含量均为>

  99%。所收集混合液，分2批进行后处理和结晶后，以87%的收率获得3kg灰白色固体1。分离出的固体纯度>

  99.5%，残留肼仅有 5-10 ppm，符合生产要求。

  有碳化硅、玻璃和金属等。康宁反应器选用了康宁特种玻璃和高化学稳定性的康宁Unigrain™ 碳化硅 （SiC）材质。康宁反应器具有优秀的抗腐蚀、耐高温度高压力（-60-200℃，18个大气压），适用于多种化学反应。康宁玻璃反应器可视化的特点，适用于需要光化学反应。

  连续流工艺开发，溶剂的选择很重要。一个看似没有办法进行连续流操作的工艺，通过溶剂的选择可以使反应顺顺利利地进行，并取得非常好的结果，这对未来多步反应的全连续过程至关重要。